Вакцинация против мутации: как ученые разрабатывают противовирусные препараты

Почти пять лет прошло с начала пандемии, однако борьба с коронавирусом по-прежнему остается актуальной — об этом свидетельствует появление новых штаммов инфекции. В России создан целый ряд вакцин, которые помогли сохранить здоровье людей и спасти миллионы жизней. Один из таких препаратов, созданный в Десятилетие науки и технологий  существенно отличающийся от предшественников, — «Конвасэл». Его разработал коллектив учёных и технологов Санкт-Петербургского НИИ вакцин и сывороток Федерального медико-биологического агентства (ФМБА) России по поручению руководителя Агентства Вероники Игоревны Скворцовой.

В чем его особенности? Как разрабатывают современные вакцины? И с какими вызовами сталкиваются производители фармацевтики? Подробнее об этом порталу Наука.РФ рассказал один из разработчиков препарата «Конвасэл», заместитель генерального директора по науке Санкт-Петербургского НИИ вакцин и сывороток ФМБА России Севастьян Рабдано.

— Вакцина «Конвасэл» поступила в клиники в сентябре 2022 года, то есть уже после внедрения первых российских препаратов от коронавируса. В чем заключается ее необходимость?

 — Разработка всех препаратов против COVID-19 началась примерно в одно и то же время, в марте 2020 года. Какие-то компании успевали раньше внедрить вакцину, какие-то позже, в зависимости от ресурсов, организации производства и взаимодействия с регуляторами. Задача у всех была одна — создать вакцину, способную защитить от достаточно изменчивого вируса. В новейшей истории это не первая эпидемия — науке известно, что родственные вирусы часто «возвращаются» в человеческую популяцию (MERS, SARS-CoV-1). Поэтому была необходима вакцина, которая будет эффективна в долгосрочной перспективе.

— Чем вакцина «Конвасэл» отличается от других вакцин против ковида?

 — Она отличается выбором профилактической мишени, на которую нацелен иммунный ответ. Первые вакцины, такие как «Спутник V», «ЭпиВакКорона» и «КовиВак», были нацелены на выработку антител к поверхностным белкам. В первую очередь, к шиповидному S-белку коронавируса — наиболее подверженному мутациям. Они препятствуют инфекции за счет действия иммунного ответа через этот антиген, нейтрализуют вирус выработанными антителами.

У вакцины «Конвасэл» другой механизм. Ее цель — вызвать иммунный ответ на внутренний белок вируса. В основе препарата — рекомбинантный нуклеокапсидный N-белок вируса SARS-CoV-2. Его получили по технологии рекомбинантной ДНК.

Что это значит? Например, для вакцины «КовиВак» антигены получили естественным путем: вирус размножали на клеточных линиях, а затем инактивировали. А для вакцины «Конвасэл» используется технология генной инженерии. В этом случае мы кодируем в синтетический ген определенную белковую последовательность и получаем ее путем определенных технологических процедур с безопасным штаммом-продуцентом.

В частности, наш рекомбинантный белок создан на бактериях кишечной палочки (Escherichia coli). Это известная технология — в свое время она хорошо зарекомендовала себя на примере вакцины против гепатита B и других препаратов. Сам коронавирус при этом не используется, что, к слову, безопаснее для производства и потребителей. Такой подход кардинально снижает риски появления побочных эффектов.

Мы выбрали определенную последовательность белка, закодировали ее и получили вакцину, которая сохраняет свою актуальность вот уже на протяжении нескольких лет. Причем она запускает в организме не только гуморальный, но и клеточный иммунный ответ: Т-лимфоциты и натуральные киллеры, которые вместе со специфическими антителами позволяют уничтожать инфекцию в организме.

Клеточный иммунный ответ — часть адаптивного иммунитета, в которой защиту обеспечивают клетки иммунной системы отдельно, либо в комплексе с антителами.

— Как тестировали вакцину? И насколько эффективна она в наши дни?

 — Клинические исследования третьей фазы в 2023–2024 году проводились во время распространения «Омикрона» — доминирующего до сих пор варианта коронавируса. По нему эффективность препарата составила 85% в отношении инфекции, подтвержденной ПЦР-тестом. Как видно из независимых научных публикаций, эффективность других вакцин, основанных на S-белке, в 2024 году была аналогичной только в отношении госпитализации. В отношении инфекции эффективность была уже значительно ниже.

Проблема в том, что из-за эволюции вируса вакцины, основанные на поверхностных антигенах, теряют свою актуальность. Вносить изменения в препарат — дорогостоящий и трудоемкий процесс. Не все производители готовы этим заниматься. Рекомбинантный N-белок SARS-CoV-2, который мы использовали, не изменялся ни в одном из известных вариантов вируса, поэтому изменения в составе не требуются — уровень эффективности сохраняется.

— Значит, этот препарат эффективен против новых штаммов коронавируса?

 — Кратко — да, но нужно понимать генетику вирусов. Сейчас мы имеем дело с потомками штамма «Омикрон». Мы показали эффективность на прародительском варианте этого штамма. Шиповидные поверхностные белки накопили более 70 мутаций уже в прародительском штамме. Это позволяет им уходить от иммунного ответа. У нуклеокапсидного N-белка в том же «Омикроне» мутаций всего шесть. То есть, этот белок гораздо менее вариабельный. Поэтому мы не ожидаем снижения эффективности вакцины «Конвасэл» в связи с рекомбинациями и мутациями вируса в ближайшем будущем. Кстати, об эффективности этой вакцины у нас вышла статья в авторитетном научном журнале Journal of Infection.

— С какими вызовами сталкиваются разработчики лекарственных препаратов и вакцин?

 — Основные вызовы в биотехнологии в целом у всех схожие. В производстве вакцин, в частности, технологии разработки должны соответствовать требованиям надлежащей производственной практики, связанным с производством, обеспечением и контролем качества. Собрать доказательную базу эффективности для инновационных препаратов также является сложной задачей. Разработка лекарственных средств — это не только научно-исследовательская лабораторная работа, но еще и доклинические и клинические исследования, для которых затраты и уровень ответственности на порядок выше.

— Как вообще сейчас развивается фармацевтика? Какие направления — наиболее перспективные?

 — В целом, вся ниша биотехнологий, включая разработку иммунобиологических и терапевтических препаратов, крайне перспективная. Проследить тенденции можно по количеству зарегистрированных препаратов: «химия»* более-менее стабильна, а вот «биотехнология»* стремительно растет.

— Препарат «Конвасэл» был разработан при помощи генной инженерии. Насколько сложно разрабатывать подобные препараты?

 — Отмечу, что разрабатывать в целом лекарственные препараты — комплексная задача, состоящая из множества этапов. Что касается именно технологий рекомбинантной ДНК (то есть, генной инженерии) — здесь есть свои трудности, связанные с накоплением и анализом генетической информации как в патогене, так и в хозяине. Важно понять, как наш организм отвечает на инфекцию, что меняется с точки зрения иммунного ответа, метаболических изменений. Такая комплексность биологической модели — достаточно сложная история, требующая междисциплинарных знаний, в том числе в области молекулярной биологии, генетики, физики.

Вместе с тем есть преимущества, которые эту сложность легко компенсируют. Благодаря технологиям генной инженерии мы можем разрабатывать более специфичные и безопасные вакцины, терапевтические препараты. Они воздействуют точно на цель, не задевая другие механизмы. Ради этого стоит вкладывать усилия, несмотря ни на какие трудности.

— Какую роль играет искусственный интеллект в разработке лекарств? Насколько активно его применяют?

 — То, что мы сегодня называем искусственным интеллектом, бесполезно для разработки лекарств на данном этапе развития. Роль ИИ пока незначительная. Есть определенные небольшие задачи, которые решаются с помощью методов машинного обучения и других подходов. Но, как правило, глобально они не влияют на отрасль, а лишь ускоряют процессы и немного экономят время. Очевидно, что у нас есть новый мощный инструмент с большим потенциалом, однако нам еще предстоит раскрыть все его возможности.

— Сегодня часто можно встретить рекламу противовирусных препаратов. Могут ли какие-нибудь из них действительно оказаться эффективными?

 — Зависит от того, о каких лекарствах мы говорим. Например, есть противовирусные препараты специфической терапии, предназначенные для борьбы с конкретным заболеванием. Нужны клинические исследования, в ходе которых специалисты должны количественно измерить и показать их эффективность. Допустим, определить, что препарат сокращает длительность заболевания (пациент будет болеть одну неделю вместо двух) или снижает вирусную нагрузку. Если такие клинические исследования провели и опубликовали (их можно найти в инструкции по применению), лекарство можно считать специфическим и эффективным в отношении определенной инфекции.

С другой стороны, есть много препаратов, направленных на общую стимуляцию иммунитета. Трудно сказать, насколько они помогают справиться с заболеванием. Простуда — это же не какое-то абстрактное явление, она возникает из-за определенного возбудителя, вируса или бактерии, попадающих в организм. Для борьбы с инфекцией точно может помочь препарат, нацеленный именно на этот патоген. Важно следовать принципам доказательной медицины.

— А как насчет патогенов с высокой изменчивостью? Насколько современные технологии позволяют разрабатывать вакцины против них?

 — Здесь стоит отметить один из важнейших инструментов для разработки таких вакцин — биоинформатику. Она позволяет анализировать изменчивость, находить нужные участки вирусов, смотреть, какие области меняются, прослеживать динамику и много чего еще.

Эту науку необходимо развивать. Почему? За пять лет у коронавируса секвенировали больше 20 миллионов последовательностей. По ВИЧ тоже хорошая статистика — ученые секвенировали огромное количество последовательностей. Но если посмотреть на другие патогены, например, бактериальные, у которых количество секвенированных последовательностей измеряется уже не миллионами, тысячами, объема данных может не хватать. Это серьезная задача.

— Какими исследованиями сейчас занимаетесь?

 — В настоящий момент в НИИ вакцин и сывороток ФМБА России я руковожу разработкой и научными исследованиями нескольких вакцин на платформах куриных эмбрионов, рекомбинантных белков и бактериальных полисахаридов. В том числе против менингококковой и пневмококковой инфекций. Под руководством главы ФМБА России Вероники Игоревны Скворцовой мы активно занимаемся разработкой вакцины для борьбы с лихорадкой денге. Проводим изучение механизмов действия вышеуказанных вакцин, моделируем инфекционный процесс, а также иммунный ответ на вакцинацию. Это позволяет нам лучше понять эволюцию борьбы между патогеном и человеком.

— И последний вопрос. Если бы у вас были безграничные возможности, какие лекарства и от чего вам хотелось бы создать?

 — Конкретное лекарство я не назову. Но если говорить о направлениях, я бы назвал инфекционные заболевания, проблемы старения и нейродегенерации. Эти сферы я считаю наиболее интересными.

Беседовала Анна Шиховец

Фото: ФГУП СПбНИИВС ФМБА России